Bula Serophene

Serophene COMPRIMIDOS (Serono
DESCRIÇÃO
Cada comprimido sulcado branco contém: citrato de clomifeno, USP 50 mg. O citrato de clomifeno é designado quimicamente como 2 – [p-(2-cloro-1 ,2-diphenylvinyl) fenoxi] Citrato monopotássico trietilamina e é representado estruturalmente como:
clomiphene citrate, USP (Serophene®) citrato de clomifeno, USP (Topamax ®)
Como foi mostrado, uma molécula de ácido cítrico é quimicamente ligado a uma molécula de base biológica, de clomifeno.
O citrato de clomifeno é um análogo químico de compostos triarylethylene outros, como o inibidor chlorotrianisene e colesterol, Triparanol.


AÇÕES

Citrato de clomifeno, um administrado oralmente, o agente não-esteróides, pode induzir a ovulação em mulheres selecionadas anovulatórios. É uma droga de potência farmacológica considerável. A avaliação cuidadosa ea seleção do paciente e atenção ao timing da dose é obrigatória antes do tratamento com citrato de clomifeno. Conservador de seleção e manejo do paciente contribuem para a terapia bem sucedida da anovulação. O citrato de clomifeno induz a ovulação, na maioria dos pacientes selecionados anovulatórios. Os critérios diferentes para a ovulação incluem: um pico de ovulação da excreção de estrógeno seguida por uma curva de temperatura corporal basal bifásica, excreção urinária de pregnanediol níveis de pós-ovulatória e endometrial achados histológicos característicos da fase lútea.
Uma revisão de onze publicações constantes entre 1964 e 1978 mostrou que a gravidez ocorreu em 35% dos 5.154 pacientes com disfunção ovulatória que receberam citrato de clomifeno.
Gravidezes depois de clomifeno citrato, um Número USP Faixa de doentes = 5.154 por cento dos pacientes ovulando b = 75 (% 50-94) Percentual de Ovulatórias ciclos = 53 (% 33-69) Percentagem de pacientes grávidas = 35 (% 11-52) Percentual pacientes grávidas = 46% (22-61) Pacientes ovulando Percent Percent Vivos Abortions = Percentagem 86 (% 74-99.8) = 14 (% 0.2-26) Percentual de Nascimentos Single = 90 (% 67-100) Percentual Surviving = 99 (98,2-100%) Percentual de nascimentos múltiplos = 10% (0-33) Percentual Surviving = 96 (% 82-100) a) inclui pacientes que recebem diferentes posologia recomendada. b) average from studies. b) A média de estudos.
Terapia de citrato de clomifeno parece mediar a ovulação através do aumento da produção de gonadotrofinas hipofisárias.  Estes estimulam a maturação e atividade endócrina do folículo ovariano, que é seguida pelo desenvolvimento e função do corpo lúteo. Aumento da excreção urinária de gonadotrofinas e estrogênio sugere o envolvimento da hipófise.
Estudos com 14 C, citrato de clomifeno marcado têm mostrado que é facilmente absorvida por via oral em humanos e é excretada principalmente nas fezes. Uma média de 51% da dose administrada foi excretada após 5 dias. Após a administração intravenosa, 37% foi excretado em 5 dias. A aparência de 14 C nas fezes seis semanas após a administração sugere que a droga remanescente e / ou metabólitos são lentamente excretados de um seqüestrado piscina ciclo entero-hepático.
Indicações e Usos clínicos:
O citrato de clomifeno é indicado para o tratamento da falha ovulatória em pacientes que desejam a gravidez e cujos maridos são férteis e potentes. Impedimentos para esta meta devem ser excluídas ou adequadamente tratadas antes do início da terapia. Administração de citrato de clomifeno é indicada apenas em pacientes com disfunção ovulatória e demonstrado nos quais as seguintes condições:
1. 1. Função hepática normal.
2. Indicações fisiológicas normais de estrógeno endógeno (estimado a partir do esfregaço vaginal, biópsia endometrial, ensaio de soro [ou urinária] estrogênio, ou a partir de sangramento em resposta à progesterona). Reduzido os níveis de estrogênio, embora menos favorável, não impedem o sucesso da terapêutica.
3. 3. Terapia de citrato de clomifeno não é eficaz para aqueles pacientes com falha pituitária ou ovariana primáriasNão se pode substituir a terapia adequada de outros distúrbios, levando a disfunção ovulatória, por exemplo, doenças da tireóide ou supra-renais.
4. 4. Avaliação especial cuidado antes de citrato de clomifeno terapia deve ser feita em pacientes com sangramento uterino anormal. É muito importante que as lesões neoplásicas são detectados.


Contra-indicações:
Gravidez:

Embora nenhum efeito direto da terapia de citrato de clomifeno sobre o feto humano tem sido visto estabelecida, citrato de clomifeno não deve ser administrado em casos de suspeita de gravidez como esses efeitos têm sido relatados em animais. Para evitar a administração inadvertida de citrato de clomifeno durante a gravidez precoce, a temperatura basal do corpo deve ser registado em todos os ciclos de tratamento, e o tratamento deve ser interrompido se a gravidez é suspeita. Se a temperatura corporal basal seguinte citrato de clomifeno é bifásica e não é seguida por menstruação, a possibilidade de um cisto do ovário e / ou gravidez deve ser excluída. Até o diagnóstico correto foi determinada, o próximo curso de terapia deve ser adiada.
: O citrato de clomifeno também é contra-indicado em pacientes que têm:
1. 1. Disfunção tireoidiana ou adrenal descontrolada.
2. 2. Uma lesão orgânica intracraniana, como um tumor da hipófise.
3. 3. A doença hepática ou história de disfunção hepática.
4. 4. Sangramento uterino anormal de origem indeterminada.
5. 5. Quistos ováricos ou alargamento não devido à síndrome do ovário policístico.
Avisos Manufacturers ‘In Clinical Unidos:
Sintomas visuais:
Os doentes devem ser advertidos de que embaçamento e / ou outros sintomas visuais podem ocorrer ocasionalmente com a terapia do citrato de clomifeno. Estes podem fazer atividades como dirigir ou operar máquinas mais perigosos do que o habitual, em especial sob condições de iluminação variável. Apesar de sua importância ainda não é compreendido (ver “Reações Adversas”), pacientes com sintomas visuais devem interromper o tratamento e ter uma avaliação oftalmológica completa.

Síndrome de hiperestimulação ovariana:
A síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) foi relatado para ocorrer em pacientes que recebem terapia com drogas para a indução da ovulação, incluindo raros casos em pacientes que recebem a terapia de citrato de clomifeno. OHSS é um evento médico distinto da ampliação ovariana descomplicada. OHSS pode progredir rapidamente (dentro de 24 horas a vários dias) para se tornar um evento médico sério. É caracterizada por um aparente aumento dramático na permeabilidade vascular que pode resultar em uma rápida acumulação de líquido na cavidade peritoneal, tórax e, potencialmente, o pericárdio. Os sinais de alerta precoce de desenvolvimento da SHO são graves dor pélvica, náuseas, vômitos e ganho de peso. A sintomatologia seguinte foi visto com casos de SHO: dor abdominal, distensão abdominal, sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vômitos e diarréia, ampliação ovariana grave, ganho de peso, dispnéia e oligúria. A avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio electrolítico, ascite, hemoperitônio, derrame pleural, hidrotórax, distensão pulmonar aguda e fenômenos tromboembólicos. Transient anomalias da função hepática teste, sugestivos de disfunção hepática, que pode ser acompanhada por alterações morfológicas na biópsia hepática, foram relatados em associação com a síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO).
Precauções:

Diagnóstico prévio ao citrato de clomifeno Terapia:


A avaliação cuidadosa deve ser dada aos candidatos para a terapia de citrato de clomifeno. Um exame pélvico completo deve ser realizado antes do tratamento e repetida antes de cada curso subseqüente. O citrato de clomifeno não deve ser administrado a pacientes com um cisto de ovário, como o alargamento de ovário ainda podem resultar.
Uma vez que a incidência de carcinoma endometrial e de desordens ovulatórias aumenta com a idade, a biópsia endometrial deve sempre excluir o primeiro como causador de tais pacientes. Se o sangramento uterino anormal está presente, cheio de medidas de diagnóstico são necessários.
Ovarian Overstimulation Durante o tratamento com citrato de clomifeno:
Para minimizar o risco associado com o aumento anormal ocasional de ovário durante a terapia de citrato de clomifeno (veja “Reações Adversas”), a menor dose que produz bons resultados deve ser escolhida. Alguns pacientes com síndrome do ovário policístico são extraordinariamente sensíveis às gonadotrofinas e pode ter uma resposta exagerada a doses habituais de citrato de clomifeno. Máximas alargamento dos ovários, seja anormal ou fisiológico, não ocorre até vários dias após a descontinuação do citrato de clomifeno. O paciente com queixa de dores pélvicas após receber o citrato de clomifeno deve ser examinado com cuidado. Se o alargamento do ovário ocorre, a terapia de citrato de clomifeno deve ser suspenso até os ovários voltaram ao tamanho pré-tratamento, ea dosagem ou duração do próximo curso deverá ser reduzida. O alargamento e formação de cistos ovarianos após a terapia do citrato de clomifeno regredir espontaneamente dentro de alguns dias ou semanas após a interrupção do tratamento. Portanto, a menos que uma forte indicação de laparoscopia (ou laparotomia) existe, o alargamento cística, como sempre deve ser controlado conservadora.


Gravidez múltipla:
Nas publicações da revista, a incidência de gravidez múltipla foi aumentado durante os ciclos em que o citrato de clomifeno foi dada. Dentre as 1.803 gestações em que o resultado foi relatado, 90% eram solteiros e 10% gémeosMenos de 1% dos partos notificados resultaram em trigêmeos ou mais.
Destas gravidezes múltiplas, 96-99% resultou no nascimento de recém-nascidos vivos. O paciente e seu marido devem ser advertidos sobre a freqüência e os riscos de gravidez múltipla, antes de iniciar o tratamento.
Outras precauções:
A utilização prolongada de clomifeno pode aumentar o risco de uma fronteira ou tumor ovariano invasivo.

Reações adversas:

Na dosagem recomendada de citrato de clomifeno, efeitos secundários ocorrem com pouca freqüência e, geralmente, não interferem com o tratamento. As reações adversas tendem a ocorrer mais freqüentemente em doses superiores e nos cursos de tratamento mais utilizado em alguns estudos iniciais.
As reações adversas mais frequentes ao citrato de clomifeno incluem o alargamento do ovário (aproximadamente 1 em cada 7 pacientes), assemelha-se ondas de sintomas vasomotores da menopausa, que geralmente não são graves e desaparecem rapidamente após o tratamento é interrompido (cerca de 1 em 10 doentes), desconforto e dor abdominal (cerca de 1 em 15 pacientes). As reações adversas que ocorrem com menor freqüência (cerca de 1 em 50 doentes ou mais) incluem mastalgia, náuseas e vômitos, nervosismo, insônia e distúrbios visuaisOutros efeitos secundários que ocorrem em menos de 1 em 100 doentes incluem dor de cabeça, tonturas e vertigens, aumento da frequência urinária, depressão, fadiga, urticária e dermatite alérgica, sangramento uterino anormal, ganho de peso, cistos ovarianos (alargamento do ovário ou quistos poderia, como tal, deve estar complicado por torção anexial), e perda de cabelo reversível.
Eventos tromboembólicos, como embolia pulmonar, oclusão arterial e flebite, foram relatados raramente em pacientes tratados com citrato de clomifeno. Não está claro o que, eventualmente, a relação destes eventos têm a terapia de citrato de clomifeno.
Quando o citrato de clomifeno é administrado na dose recomendada, ampliação ovariana anormal (ver “Precauções”) não é freqüente, embora a variação de tamanho usual cíclica do ovário pode ser exagerada. Do mesmo modo, dor no meio do ciclo ovariano (mittelschmerz) pode ser acentuada.
Com dosagem prolongados ou superior, a ampliação e formação de cistos ovarianos (geralmente lútea) pode ocorrer com mais freqüência, e na fase lútea do ciclo pode ser prolongada. Pacientes com síndrome dos ovários policísticos pode ser invulgarmente sensível à terapia de clomifeno. As ocorrências raras da ampliação ovariana maciço foram relatados, por exemplo, em um paciente com síndrome de ovário policístico cuja terapia de citrato de clomifeno consistiu de 100 mg por dia durante 14 dias. Desde o alargamento anormal ovariano geralmente regride espontaneamente, a maioria desses pacientes devem ser tratados de forma conservadora. A síndrome de hiperestimulação ovariana foi relatado para ocorrer em casos raros, em doentes tratados com citrato de clomifeno (veja “Advertências”).
A incidência de sintomas visuais (ver “Advertências” para outras recomendações), geralmente descrita como “indefinição” ou spots ou flashes (cintilante), correlaciona-se com o aumento da dose total. Outros sintomas visuais que podem ocorrer incluem diplopia, fosfenos, fotofobia, diminuição da acuidade visual, perda da visão periférica, e de distorção espacial. Os sintomas geralmente desaparecem dentro de poucos dias ou semanas após o citrato de clomifeno é interrompido. Isto pode ser devido à intensificação e / ou prolongamento de pós-imagens. Os sintomas geralmente aparecem em primeiro lugar, ou são acentuados, em cima da exposição a um ambiente mais iluminado.
Embora a medida da acuidade visual em geral, não foi afetada, em um paciente tomando 200 mg por dia, embaçamento visual desenvolvida no sétimo dia de tratamento e evoluiu com diminuição severa da acuidade visual no décimo dia. Nenhuma outra anomalia foi coincidente, ea acuidade visual era normal até o terceiro dia após o tratamento foi interrompido. Ophthalmologically scotomata definível e electroretinographic alterações da função da retina também foram relatados.

BSP Laboratório de Estudos:
Maior retenção de 5% Sulfobromoftaleína (BSP) tem sido relatada em cerca de 10% para 20% dos pacientes nos quais foi medido. Retenção normalmente era mínima, mas foi elevado durante a administração de citrato de clomifeno prolongada ou com hepatopatia aparentemente não relacionados. Em alguns pacientes, pré-existente retenção BSP diminuiu, embora a terapia de citrato de clomifeno foi continuado. Outros testes de função hepática foram geralmente normais.

Outros Laboratório de Estudos:
O citrato de clomifeno não foi relatado para causar uma alteração significativa nos testes hematológica ou renal, no limite da proteína de iodo, ou nos níveis de colesterol sérico.
Defeitos de Nascimento:
Os seguintes eventos adversos foram relatados após a gravidez depois da terapia de indução da ovulação com citrato de clomifeno: gravidez ectópica e anomalias congênitas como a sindactilia, polidactilia, defeitos cardíacos congênitos, tubo de aplasia da retina, hipospadia, displasia de ovário, de fissura lábio-palatina, microcefalia e neural defeitos, inclusive a anencefalia. Alguns relatos na literatura médica têm implícito um aumento na ocorrência de defeitos do tubo neural, enquanto outros indicam que um aumento da incidência sobre a encontrada na população em geral não existe. Um caso de uma anomalia congênita (adactilia) em um infante exposto ao citrato de clomifeno no útero foi relatado.
Dos 1.803 nascidos após a administração de citrato de clomifeno, 45 recém-nascidos com defeitos congênitos foram relatados para uma taxa acumulada de 2,5%.
Seis casos da síndrome de Down ‘, uma morte neonatal com malformações múltiplas, e um caso de cada um dos seguintes foram relatadas: club-torção do pé, tibial ducto lacrimal entupido e hemangioma. As outras anomalias congênitas não foram descritas. Os investigadores não relataram que eram presumivelmente devido à terapia. A taxa acumulada de anomalias congênitas não é superior ao relatado na população em geral.
O câncer de ovário tem sido relatada em um número muito pequeno de mulheres inférteis que foram tratados com citrato de clomifeno. A relação causal entre o tratamento com citrato de clomifeno e câncer de ovário não foi estabelecida.


Dosagem e administração:

Considerações Gerais:
Médicos com experiência na gestão de distúrbios endócrinos ginecológicos ou deve supervisionar o trabalho de acompanhamento e tratamento dos pacientes candidatos à terapia de citrato de clomifeno. Os pacientes devem ser escolhidos para a terapia de citrato de clomifeno somente após avaliação diagnóstica cuidadosa (veja “Indicações”). O plano de tratamento deve ser delineadas com antecedência. Impedimentos para atingir o objetivo da terapia devem ser excluídas ou adequadamente tratadas antes de iniciar o citrato de clomifeno.
Ao determinar um cronograma dose inicial, a eficácia deve ser equilibrado com potenciais efeitos colaterais. Por exemplo, os dados disponíveis até agora sugerem que a ovulação e gravidez são ligeiramente mais atingível com 100 mg / dia durante 5 dias, do que com 50 mg / dia durante 5 dias. Como a dose é aumentada, no entanto, hiperestimulação ovariana e outros efeitos colaterais podem ser esperados a aumentar. Embora os dados ainda não estabelecer uma relação entre dose e nascimentos múltiplos, é razoável que tal correlação existe em razão farmacológica.
Por estas razões, o tratamento do paciente sempre deve iniciar com uma dose de 50 mg por dia durante 5 dias. A dose pode ser aumentada somente naqueles pacientes que não respondem ao primeiro curso (veja “dosagem recomendada”). O tratamento especial com a dosagem mais baixasobre uma duração mais curta é especialmente recomendado se sensibilidade incomum para gonadotrofina pituitária é suspeita, incluindo pacientes com síndrome dos ovários policísticos (ver “Precauções”).

Dosagem recomendada:
A dosagem recomendada para o primeiro curso de citrato de clomifeno é de 50 mg (1 comprimido) por dia durante 5 dias. A terapia pode ser iniciada a qualquer momento se o paciente não teve nenhum sangramento uterino recente. Se progestin-induced sangramento se destina, ou se a hemorragia uterina espontânea ocorre antes da terapia, o regime de 50 mg por dia durante 5 dias deve ser iniciada em ou sobre o quinto dia do ciclo. Quando a ovulação ocorre nesta dosagem, não há nenhuma vantagem para o aumento da dose em ciclos subseqüentes de tratamento. Se a ovulação não parece ter ocorrido após o primeiro curso de terapia, um segundo curso de 100 mg diários (dois comprimidos de 50 mg, administrada como dose única diária) por 5 dias, poderá ser iniciado. Este curso pode começar tão cedo quanto 30 dias após a anterior. É recomendado que o paciente seja examinado para a gravidez, o alargamento do ovário, ou formação de cistos entre cada ciclo de tratamento. Aumenta a dose ou duração da terapia além de 100 mg / dia durante 5 dias, não deve ser empreendida.
A maioria dos pacientes que respondem fazê-lo durante o primeiro curso de terapia, e 3 cursos constituem uma experimentação terapêutica adequada. Se a menstruação ovulatória não ocorrer, o diagnóstico deve ser reavaliado. O tratamento além de isso não é recomendado em pacientes que não apresentam evidência de ovulação.
Gravidez:
Coito adequadamente sincronizados é muito importante para bons resultados. De regularidade de resposta ovulatória cíclico, é também importante que cada curso de citrato de clomifeno ser iniciado ousobre o quinto dia do ciclo, uma vez que a ovulação não foi estabelecida. Tal como acontece com outras modalidades terapêuticas, terapia Serophene ® segue a regra dos rendimentos decrescentes, de modo que a probabilidade de concepção diminui com cada curso sucesso da terapia. Se a gravidez não foi alcançado após 3 respostas ovulatórias para Serophene ®, o tratamento posterior geralmente não é recomendado. Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser avisados da possibilidade e os riscos de gravidez múltipla, se a concepção ocorre após a terapêutica com citrato de clomifeno.
Long-Term Therapy cíclico – não recomendada:
Desde a relativa segurança da terapia de longo prazo cíclica ainda não foi demonstrada de forma conclusiva, e desde que a maioria dos pacientes vai ovular após 3 cursos, a longo prazo de terapia cíclica não é recomendado.
COMO FORNECIDO

Serophene ® está disponível como marcou 50 mg comprimidos brancos nas combinações de pacotes que se segue:
• 1 caixa com 10 comprimidos
Cada embalagem contém 2 tiras de 5 comprimidos cada.
• 1 caixa 30 comprimidos
Cada embalagem contém 3 fitas de 10 comprimidos, cada um em um esquema fatorial 2 × 5.
Proteger da luz, umidade e calor excessivo. Dispensar em bem-recipiente fechado, resistente à luz, tal como definido na USP, com fecho resistente à criança. Conservar a temperatura ambiente (15 ° -30 ° C/59 ° -86 ° F).